ヒラメ抗菌ペプチド間の相乗効果

Nov 25, 2023

npj 抗菌薬と耐性、第 1 巻、記事番号: 8 (2023) この記事を引用

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一部の抗菌ペプチド (AMP) には強力な殺菌活性があり、従来の抗生物質の代替品となる可能性があると考えられています。 感染症に反応して、このようなAMPは、抗菌活性が低いかまったく認められない他のペプチドと一緒に動物で産生されることが多いが、その役割は不明である。 今回我々は、冬ヒラメ（WF）の6つのAMPがさまざまな細菌性病原体に対して相乗的に作用することを示し、これが治療を可能にする用量依存性の殺菌活性と効力の協調性をどのように高めるかについて機構的な洞察を提供する。 単独で使用した場合に強力な抗菌活性を持つのは 2 つの WF AMP のみですが、他の方法では活性が低いか活性がないペプチドを含む一連の二方向の組み合わせにより、強力な抗菌活性が得られることがわかりました。 活性の弱い WF AMP は、より強力な WF AMP の膜相互作用を調節し、アシネトバクター バウマニ熱傷感染モデルの治療を可能にします。 観察された相乗効果と新たな挙動は、関連するペプチドファミリーを生成する進化上の利点を説明する可能性があり、臨床応用に向けて AMP を開発する際に考慮すべき魅力的な特性です。

1930 年代以降の抗生物質に対する耐性の出現と蔓延とは著しく対照的に、抗菌ペプチド (AMP) は進化の歴史を通じて自然免疫系の有効な構成要素であり続けています。 臨床使用されているほとんどの抗生物質と AMP の主な違いは、後者は急速に殺菌作用があり、用量依存性の殺菌活性が非常に協調的であることです 1,2。 この望ましい薬力学 (PD) 特性により、より小さな「変異体選択ウィンドウ」が確実に存在し、試みられる治療反応に関連する選択圧が最小限に抑えられます。 一般に最小発育阻止濃度（MIC）条件を下回って、バクテリアで AMP に対する耐性を実験的に進化させる場合、感受性が低下する可能性があり、外因性 AMP とヒト防御ペプチドの間に交差耐性が生じるリスクもあります 3。 しかし、そのような適応は比較的控えめであり、進化上の制約によって制限される可能性があります4,5。 したがって、それらの強化されたPD特性が実際にAMPに対する耐性が出現するリスクを軽減する場合、超MIC濃度での迅速な生産および/または送達により、その有用性が確実に持続することになる。

耐性率を低下させるために臨床で併用療法を使用するのと同様に、異なる AMP の組み合わせは in vitro での PD 特性を改善することがわかっています 2。 しかし、選択されたAMPは異なる生物由来のものであり、ラナ・テンポラリア産のテンポリンLとテンポリンBを用いた我々自身の研究にも関わらず、同じ生物由来のAMPがどの程度組み合わさって抗菌力と微生物の協力性の両方を改善できるかはまだ明らかではない。殺菌活性7.

冬ヒラメ (WF)、Pleuronectes americanus は、AMP プロウロシジン 8 を生成します。その強力で広範囲の抗菌活性は、細菌の原形質膜を損傷する 9,10 だけでなく、細菌の原形質膜を通過して細胞内標的にアクセスするという 2 つの能力に起因すると考えられます 11,12。 、13． 殺菌作用に対する 2 つの効果の寄与のバランスは細菌の種類によって異なり、栄養環境、したがって細菌の代謝によって影響を受ける可能性があります 14。 膜破壊活性が強化されたプロイウロシジンの類似体は、より強力である可能性があり、細菌性肺感染症の厳密なモデルで全身に送達された場合でも、効果的な治療薬となるのに十分な効力がある14。 Wellcome Trust の委託によるパイプライン ポートフォリオのレビュー 15 では、AMP を含む一連のアプローチに対して「全身療法に関する画期的な洞察を監視しながら資金提供に対する強力な支援を推奨」しているため、プロイウロシジンとその類似体がさらに開発される可能性があることは明らかです。